叶酸的形式

人体必须从食物中获取叶酸1。细胞利用叶酸结合单个碳原子，用于合成DNA碱基和甲硫氨酸（一种氨基酸）1。

合成叶酸是添加到食品和补充剂中的形式，须经二氢叶酸还原酶（DHFR）还原为四氢叶酸（THF）后才具有活性21。

胸苷酸与嘌呤

正在分裂的细胞利用单个碳原子合成胸腺嘧啶（一种DNA碱基）和嘌呤碱基1。

胸苷酸合酶将5,10-亚甲基-THF上的碳原子转移至dUMP，生成dTMP和二氢叶酸（DHF）1。

胸苷酸循环胞质溶胶、细胞核和线粒体
123四氢叶酸（THF）5,10-亚甲基-THF二氢叶酸（DHF）
  1. 四氢叶酸（THF）5,10-亚甲基-THF丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT1、SHMT2）L-丝氨酸→甘氨酸, 5′-磷酸吡哆醛
  2. 5,10-亚甲基-THF二氢叶酸（DHF）胸苷酸合酶（TYMS）dUMP→dTMP氟尿嘧啶培美曲塞叶酸提供碳原子及将其还原为甲基所需的两个电子
  3. 二氢叶酸（DHF）四氢叶酸（THF）二氢叶酸还原酶（DHFR）NADPH甲氨蝶呤亦将合成叶酸还原为DHF，在人肝脏中反应较慢

甲氨蝶呤抑制DHFR，使叶酸以DHF形式滞留1。

MTHFR与677C>T变异

MTHFR是一种酶，可将叶酸库的一部分转化为甲基叶酸，后者为合成甲硫氨酸提供甲基3。编码该酶的基因有一种常见变异，即677C>T，可使该酶的稳定性降低3。

TT纯合子的细胞提取物中，该酶活性约为CC型提取物的30%3。欧洲裔人群和日本人中约10%～15%为TT纯合子3。该变异是轻度高同型半胱氨酸血症最常见的遗传原因3。

甲硫氨酸合酶与维生素B12

甲硫氨酸合酶的活性依赖维生素B124。该酶将甲基叶酸上的甲基转移给同型半胱氨酸，使甲硫氨酸再生，同时释放出叶酸42。

叶酸循环的甲基分支胞质溶胶
123四氢叶酸（THF）5,10-亚甲基-THF5-甲基-THF
  1. 四氢叶酸（THF）5,10-亚甲基-THF丝氨酸羟甲基转移酶1（SHMT1）L-丝氨酸→甘氨酸, 5′-磷酸吡哆醛SHMT2在线粒体中催化同一反应
  2. 5,10-亚甲基-THF5-甲基-THF亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）NADPH, FAD体内不可逆；受SAM抑制；Ala222Val（677C>T）变异型丢失FAD更快
  3. 5-甲基-THF四氢叶酸（THF）甲硫氨酸合酶（MTR）同型半胱氨酸→甲硫氨酸, 甲基钴胺素氧化亚氮5-甲基-THF的唯一去路；维生素B12缺乏时减慢（甲基叶酸陷阱）

由于没有其他反应消耗甲基叶酸，而MTHFR催化的反应又不能逆向进行，维生素B12缺乏时甲基叶酸便会蓄积2。这种“甲基叶酸陷阱”造成功能性叶酸缺乏25。

S-腺苷甲硫氨酸与同型半胱氨酸

甲硫氨酸转化为S-腺苷甲硫氨酸，后者是主要的甲基供体6。每次甲基转移最终都会产生同型半胱氨酸；同型半胱氨酸或重新转化为甲硫氨酸，或分解为半胱氨酸6。

合成叶酸的还原与叶酸一碳单位循环肝细胞和分裂中细胞的胞质溶胶
  1. 合成叶酸
  2. 二氢叶酸还原酶（DHFR）NADPH甲氨蝶呤在人肝脏中缓慢且速率不一；食物中的还原型叶酸不经此步
  3. 7,8-二氢叶酸
  4. 二氢叶酸还原酶（DHFR）NADPH甲氨蝶呤亦还原胸苷酸合酶（TYMS）释放的二氢叶酸
  5. 四氢叶酸
  6. 丝氨酸羟甲基转移酶（胞质SHMT1、线粒体SHMT2）丝氨酸转变为甘氨酸, 5′-磷酸吡哆醛分支：TYMS将此碳原子转移至dUMP，生成供DNA合成的dTMP
  7. 5,10-亚甲基四氢叶酸
  8. 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）NADPH, FAD体内不可逆；受SAM抑制；677C>T变异使酶活性降低
  9. 5-甲基四氢叶酸
  10. 甲硫氨酸合酶（MTR）甲基钴胺素, 同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸维生素B12缺乏时此步减慢，叶酸以5-甲基-THF形式滞留
  11. 四氢叶酸

15项随机试验共纳入71,422名参与者，随访1～7.3年；结果显示，用维生素B6、B9（叶酸）或B12降低同型半胱氨酸未能预防心肌梗死7。治疗组和安慰剂组的心肌梗死发生率分别为7.1%和6.0%（相对危险度1.02，95%置信区间0.95～1.10）7。两组卒中发生率分别为4.3%和5.1%（0.90，0.82～0.99），未经校正的绝对差值为0.8个百分点，需治疗人数约为1257。

巨幼细胞贫血

缺乏叶酸或维生素B12时，骨髓无法正常合成DNA，血液中的红细胞数量过少，且体积大于正常12。

5,10-亚甲基-THF不足时，胸苷酸合成减慢，DNA聚合酶因而将尿嘧啶掺入DNA5。叶酸缺乏的成人（n = 8）血液DNA中的尿嘧啶数量为对照者（n = 14）的8倍5。维生素B12缺乏还可因脱髓鞘导致脊髓神经病，叶酸缺乏时则几乎见不到这种病变2。