Алкоголь

Кратко

Содержащийся в напитках алкоголь — это этанол; печень превращает его сначала в ацетальдегид, повреждающий ДНК, а затем в ацетат. Распространённый в Восточной Азии вариант гена замедляет второе превращение, поэтому у его носителей после приёма алкоголя краснеет лицо, а у тех из них, кто пьёт, выше риск рака пищевода. В большинстве исследований, которые, казалось бы, показывали, что люди, пьющие немного, живут дольше, бывших пьющих относили к непьющим, а анализы с поправкой на эту ошибку значимого снижения смертности не обнаруживают.

Что это такое

Алкоголь, содержащийся в напитках, — это этанол, который образуется при брожении глюкозы ¹, всасывается главным образом в тонкой кишке и распределяется во всём объёме воды организма ².

В организме

Печень превращает этанол в ацетальдегид, повреждающий ДНК, а ацетальдегид — в ацетат ²³.

Окисление этанолаЦитозоль и митохондрии гепатоцитов, затем внепечёночные ткани

Этанол
Алкогольдегидрогеназы класса I (ADH1A, ADH1B, ADH1C), цитозольныеНАД+ → НАДНАцетальдегид образуют также CYP2E1 (НАДФН, O2) и каталаза (CAT, H2O2)
Ацетальдегид
Альдегиддегидрогеназа 2 (ALDH2), митохондриальнаяНАД+ → НАДНДисульфирамОдна субъединица ALDH2*2 (rs671) почти полностью инактивирует тетрамер
Ацетат
Ацетил-КоА-синтетазы ACSS2 (цитозоль) и ACSS1 (митохондрии)АТФ → АМФ + пирофосфат, КоАПечень выделяет ацетат в кровь; его окисляют внепечёночные ткани
Ацетил-КоА

Окисление большей части этанола в печени катализируют алкогольдегидрогеназы класса I; у варианта ADH1B*2 (rs1229984) Vmax in vitro составляет 190 min⁻¹ против 5,2 min⁻¹ у ADH1B*1, однако носители этого аллеля европейского происхождения выводят этанол лишь примерно на 14% быстрее ². Зависимая от CYP2E1 микросомальная этанолокисляющая система, Km которой для этанола составляет 7–11 mM против 0,5–2,0 mM у алкогольдегидрогеназы в исследованиях на животных, индуцируется при хроническом употреблении алкоголя ¹.

Митохондриальная ALDH2 окисляет ацетальдегид (Km 0,2 µM), а одной субъединицы ALDH2*2 (rs671, Glu504Lys) достаточно, чтобы тетрамер почти полностью утратил активность; этот аллель распространён в Восточной Азии и редко встречается в других регионах ². У носителей концентрация ацетальдегида в крови может достигать 30–75 µM против 3 µM и менее у людей без этого аллеля, что вызывает покраснение лица, тошноту, головную боль и тахикардию ².

На обеих стадиях НАД⁺ восстанавливается до НАДН, а повышение отношения НАДН/НАД⁺ в печени стимулирует синтез жирных кислот ¹. У всех пяти больных алкоголизмом, которые до начала исследования не употребляли спиртное, приём этанола при полноценном питании вызвал накопление жира в печени ⁴.

Что показывают исследования

У пьющих носителей варианта, вызывающего покраснение лица, риск рака пищевода намного выше, чем у других пьющих ³. В японских и тайваньских исследованиях типа «случай — контроль» отношение шансов плоскоклеточного рака пищевода у пьющих гетерозиготных носителей после поправки на количество потребляемого алкоголя составило от 3,7 до 18,1; у непьющих недостаточность ALDH2 на этот риск не влияет ³.

Бывших пьющих, у которых относительный риск смерти составлял 1,22 (95% ДИ 1,14–1,31), в 65 из 87 когортных исследований смертности относили к непьющим ⁵. Без поправок кривая, построенная по объединённым данным, имела J-образную форму: при потреблении 1,3–24,9 g этанола в день относительный риск составлял 0,86 (0,83–0,90), а после поправки на систематические ошибки в группе непьющих и на характеристики исследований — 0,97 (0,88–1,07) ⁵. В обновлённом анализе, включавшем 107 когорт, относительный риск по сравнению с никогда не пившими после полной поправки составил 0,93 (0,85–1,01) при потреблении 1,3–24,0 g в день и 1,35 (1,23–1,47) при 65 g и более ⁶.

Результаты исследований, финансированных индустрией

В исследовании China Kadoorie Biobank (512 715 взрослых, наблюдение около 10 лет) среднее потребление алкоголя мужчинами с генотипами rs671 AA, AG и GG составляло соответственно 3, 37 и 157 g в неделю ⁷. Связь инсульта с потреблением алкоголя, о котором сообщали сами участники, имела U-образную форму, а с потреблением, предсказанным по генотипу, — нет; в расчёте на 280 g в неделю такого потребления относительный риск инсульта составил 1,38 (1,26–1,51), а инфаркта миокарда — 0,96 (0,78–1,18) ⁷. В статье указано, что финансировавшие исследование организации, в том числе GlaxoSmithKline, не принимали в нём никакого участия ⁷.

Нерешённые вопросы

Остаётся невыясненным, защищает ли алкоголь сердце ⁹. Среди 599 912 человек, употребляющих алкоголь в настоящее время (медиана наблюдения 7,5 года), отношение рисков инфаркта миокарда в расчёте на 100 g в неделю составило 0,94 (0,91–0,97) ¹⁰; у китайских мужчин потребление, предсказанное по генотипу, с инфарктом миокарда связано не было ⁷. В 2018 году Национальные институты здравоохранения США (NIH) прекратили MACH — испытание, в котором одну порцию алкоголя в день сравнивали с полным воздержанием, — после того как эксперты NIH, проводившие проверку, установили, что должностные лица ненадлежащим образом добивались финансирования со стороны индустрии; пять производителей алкоголя предоставили около двух третей из 100 млн долларов, выделенных на испытание ⁹.

Источники

Независимое
Teschke R. Alcoholic liver disease: alcohol metabolism, cascade of molecular mechanisms, cellular targets, and clinical aspects Biomedicines, 2018.
doi:10.3390/biomedicines6040106 PubMed 30424581
Финансирование и результат
Финансирование
There was no funding of this article.
Результат
Narrative review. In the liver, ADH (cytosol, NAD+), the microsomal ethanol-oxidizing system with CYP2E1 (endoplasmic reticulum, NADPH and O2) and catalase (peroxisomes, H2O2) oxidise ethanol to acetaldehyde; ADH and MEOS, but not catalase, are relevant in vivo. Km for ethanol: ADH 0.5 to 2.0 mM (animal studies), MEOS 7 to 11 mM, catalase 0.6 to 10 mM. MEOS is induced by chronic alcohol consumption through increased CYP2E1 synthesis. Mitochondrial ALDH oxidises acetaldehyde to acetate, which is released into the blood and oxidised in extrahepatic tissues; ADH and ALDH both generate NADH. The raised NADH/NAD+ ratio stimulates hepatic fatty acid synthesis and alpha-glycerophosphate supply, and acetaldehyde impairs mitochondrial fatty acid oxidation.
Независимое
Edenberg HJ, McClintick JN. Alcohol dehydrogenases, aldehyde dehydrogenases, and alcohol use disorders: a critical review Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2018.
doi:10.1111/acer.13904 PubMed 30320893
Финансирование и результат
Финансирование
Related work in the authors' laboratory is supported by NIH Grants U10AA008401 from the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA), and U01MH109532 from the National Institute on Mental Health (NIMH) and the National Institute on Drug Abuse (NIDA).
Результат
Class I ADH1A, ADH1B and ADH1C catalyse most hepatic ethanol oxidation; cytochrome P450s and catalase make only minor contributions. In vitro at pH 7.5, ADH1B*1 Km 0.013 mM and Vmax 5.2 per min; ADH1B*2 (rs1229984, His48) Km 1.8 mM and Vmax 190 per min; ADH1B*3 (rs2066702, Cys370) found almost exclusively in people of African origin. European carriers of ADH1B*2 eliminate ethanol about 14% faster. ALDH2 is a mitochondrial homotetramer with Km for acetaldehyde 0.2 µM; blood acetaldehyde is about 3 µM or less with active ALDH2 and 30 to 75 µM or higher in ALDH2*2 carriers. ALDH2*2 (rs671) has lysine at position 504 of the precursor (487 of the mature protein); a single ALDH2*2 subunit renders the tetramer nearly inactive; disulfiram inhibits ALDH2. rs671 allele frequency 0.160 in Han Chinese in Beijing, 0.271 in Southern Han Chinese, 0.240 in Japanese in Tokyo, 0.008 or less in the African, American, European and South Asian 1000 Genomes populations. Odds ratio for alcohol dependence 0.22 in ALDH2*2 heterozygotes (meta-analysis of 22 datasets).
Независимое
Brooks PJ, Enoch MA, Goldman D, Li TK, Yokoyama A. The alcohol flushing response: an unrecognized risk factor for esophageal cancer from alcohol consumption PLoS Medicine, 2009.
doi:10.1371/journal.pmed.1000050 PubMed 19320537
Финансирование и результат
Финансирование
The authors received no specific funding for this article.
Результат
About 36% of East Asians show facial flushing, nausea and tachycardia after drinking, predominantly from ALDH2 deficiency; at least 540 million people, about 8% of the world population, are estimated to be ALDH2-deficient. In case-control studies from Japan and Taiwan, low-activity ALDH2 heterozygotes who drink have odds ratios of 3.7 to 18.1 for oesophageal squamous cell carcinoma after adjustment for alcohol consumption; ALDH2 deficiency does not influence oesophageal cancer risk in non-drinkers.
Независимое
Lieber CS, Jones DP, DeCarli LM. Effects of prolonged ethanol intake: production of fatty liver despite adequate diets Journal of Clinical Investigation, 1965.
doi:10.1172/JCI105200 PubMed 14322019
Финансирование и результат
Участники
5
Финансирование
Supported in part by the U. S. Army Medical Research and Development Command, Department of the Army contract DA-49-193-MD-2013, and U. S. Public Health Service research grant AM 06284 from the National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases. Lieber held a U. S. Public Health Service Research Career Development Award.
Результат
Under metabolic ward conditions, isocaloric substitution of ethanol for carbohydrate in an adequate diet, or addition of ethanol (up to 300 g per day) to it, produced fat accumulation in liver biopsies of all five subjects. In rats given 36% of energy as ethanol for 24 days, hepatic triglycerides were 89.4 mg/g against 11.3 mg/g in pair-fed controls (19 pairs); replacing the same carbohydrate with fat produced no fatty liver.
Независимое
Stockwell T, Zhao J, Panwar S, Roemer A, Naimi T, Chikritzhs T. Do “moderate” drinkers have reduced mortality risk? A systematic review and meta-analysis of alcohol consumption and all-cause mortality Journal of Studies on Alcohol and Drugs, 2016.
doi:10.15288/jsad.2016.77.185 PubMed 26997174
Финансирование и результат
Участники
3 998 626
Финансирование
This study was funded by National Institutes of Health Award # 1RO1AAO19939-02.
Результат
Of 87 studies, 65 included former drinkers and 50 occasional drinkers in the abstainer reference group; 13 were free of both biases. Without adjustment, low-volume drinkers (1.3 to 24.9 g ethanol per day) had RR 0.86 (95% CI 0.83 to 0.90) and former drinkers RR 1.22 (1.14 to 1.31) against abstainers. After adjustment for abstainer biases and study characteristics, low-volume drinkers had RR 0.97 (0.88 to 1.07).
Независимое
Zhao J, Stockwell T, Naimi T, Churchill S, Clay J, Sherk A. Association between daily alcohol intake and risk of all-cause mortality: a systematic review and meta-analyses JAMA Network Open, 2023.
doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.6185 PubMed 37000449
Финансирование и результат
Участники
4 838 825
Финансирование
This study was partly funded by the CCSA as a subcontract for a Health Canada grant to develop guidance for Canadians on alcohol and health. Health Canada had no role in the design and conduct of the study; collection, management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication. CCSA staff conducted a preliminary search to identify potentially relevant articles but did not participate in decisions about inclusion/exclusion of studies, coding, analysis, interpretation of results or approving the final manuscript.
Результат
21 of 107 studies were free of abstainer bias. Low-volume drinkers (1.3 to 24.0 g per day) had RR 0.85 (95% CI 0.81 to 0.88) unadjusted, against abstainers as defined in the included studies, and 0.93 (0.85 to 1.01) against lifetime non-drinkers after full adjustment for abstainer biases and study characteristics; fully adjusted, occasional drinkers 0.96 (0.86 to 1.06); 25 to 44 g per day 1.05 (0.96 to 1.14); 45 to 64 g per day 1.19 (1.07 to 1.32); 65 g per day or more 1.35 (1.23 to 1.47). Women drinking 25 to 44 g per day had RR 1.21 (1.08 to 1.36).
Финансировано индустрией
Millwood IY, Walters RG, Mei XW, Guo Y, Yang L, Bian Z, et al. Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of 500 000 men and women in China Lancet, 2019.
doi:10.1016/S0140-6736(18)31772-0 PubMed 30955975
Финансирование и результат
Участники
512 715
Наблюдение
about 10 years, to 1 January 2017
Финансирование
Chinese Ministry of Science and Technology, Kadoorie Charitable Foundation, National Natural Science Foundation of China, British Heart Foundation, Cancer Research UK, GlaxoSmithKline, Medical Research Council, and Wellcome Trust. DNA extraction and genotyping was supported by grants from GlaxoSmithKline and the UK Medical Research Council. The funders of the study had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report.
Результат
Mean male intake was 3, 37 and 157 g per week for rs671 AA, AG and GG. Self-reported intake had U-shaped associations with stroke and myocardial infarction, lowest at about 100 g per week; genotype-predicted mean male intake (4 to 256 g per week) had none. Per 280 g per week of genotype-predicted intake: ischaemic stroke RR 1.27 (95% CI 1.13 to 1.43), intracerebral haemorrhage 1.58 (1.36 to 1.84), total stroke 1.38 (1.26 to 1.51), acute myocardial infarction 0.96 (0.78 to 1.18), systolic blood pressure +4.3 mm Hg (3.7 to 4.9). In women, few of whom drank, the genotypes were not positively associated with blood pressure, stroke or myocardial infarction. Alcohol was estimated to cause about 8% of ischaemic strokes and 16% of intracerebral haemorrhages in men.
Консенсус
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Personal habits and indoor combustions IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, volume 100E, 2012.
PubMed 23193840
Финансирование и результат
Финансирование
This programme has been supported since 1982 by Cooperative Agreement U01 CA33193 with the United States National Cancer Institute, Department of Health and Human Services. Additional support has been provided since 1986 by the Health, Safety and Hygiene at Work Unit of the European Commission Directorate-General for Employment, Social Affairs and Equal Opportunities, and since 1992 by the United States National Institute of Environmental Health Sciences. This volume was made possible, in part, through Cooperative Agreement CR 834012 with the United States Environmental Protection Agency. The contents of this volume are solely the responsibility of the Working Group.
Результат
Alcohol consumption, ethanol in alcoholic beverages and acetaldehyde associated with the consumption of alcoholic beverages are carcinogenic to humans (Group 1). Alcohol consumption causes cancers of the oral cavity, pharynx, larynx, oesophagus, colorectum, liver (hepatocellular carcinoma) and female breast. Acetaldehyde associated with alcohol consumption causes cancers of the oesophagus and of the upper aerodigestive tract combined. Sufficient epidemiological evidence shows that humans deficient in the oxidation of acetaldehyde to acetate have a substantially increased risk of alcohol-related cancers, in particular of the oesophagus and the upper aerodigestive tract.
Независимое
Mitchell G, Lesch M, McCambridge J. Alcohol industry involvement in the Moderate Alcohol and Cardiovascular Health Trial American Journal of Public Health, 2020.
doi:10.2105/AJPH.2019.305508 PubMed 32078349
Финансирование и результат
Финансирование
Wellcome Trust Investigator Award in Humanities and Social Science (grant 200321/Z/15/Z) to J. McCambridge.
Результат
The National Institutes of Health stopped the worldwide MACH trial in 2018, announcing its end in June 2018, after an NIH Advisory Committee to the Director working group review. Approximately two thirds of the funding for this $100 million trial was provided by five global alcohol producers (Anheuser-Busch InBev, Carlsberg, Diageo, Heineken and Pernod Ricard) through the Foundation for the National Institutes of Health. Participants were to be randomised to one drink per day or none. Soliciting the funding included convincing the companies that the study design supported their commercial interests, which the authors judge intrinsically biased.
Независимое
Wood AM, Kaptoge S, Butterworth AS, Willeit P, Warnakula S, Bolton T, et al. Risk thresholds for alcohol consumption: combined analysis of individual-participant data for 599 912 current drinkers in 83 prospective studies Lancet, 2018.
doi:10.1016/S0140-6736(18)30134-X PubMed 29676281
Финансирование и результат
Участники
599 912
Наблюдение
median 7.5 years
Финансирование
UK Medical Research Council, British Heart Foundation, National Institute for Health Research, European Union Framework 7, and European Research Council. The funders of the study did not have any role in the study design, data analysis, or reporting of this manuscript.
Результат
40 310 deaths over 5.4 million person-years. All-cause mortality was lowest at or below about 100 g of alcohol per week. Per 100 g per week higher consumption, hazard ratios were 1.14 (95% CI 1.10 to 1.17) for stroke, 1.09 (1.03 to 1.15) for heart failure, 1.24 (1.15 to 1.33) for fatal hypertensive disease and 0.94 (0.91 to 0.97) for myocardial infarction. Against >0 to 100 g per week, drinking >100 to 200, >200 to 350 and >350 g per week corresponded to about 6 months, 1 to 2 years and 4 to 5 years lower life expectancy at age 40 years.

Обновлено 2026-10-21